Neuropharmacologie des VGLUTs

La particularité de notre équipe est de se trouver à l'interface entre le laboratoire de Neurosciences Paris Seine (Dr S.Daumas-INSB) et le Laboratoire des Biomolécules (Dr N.Pietrancosta-INC) grâce au soutien de la campagne 80/PRIME du CNRS.

Ainsi, nous abordons par une approche combinée de biologie et de chimie la question du rôle de la co-transmission glutamatergique.

Avant d’être libéré dans la fente synaptique, le glutamate est accumulé dans les vésicules synaptiques par 3 transporteurs appelés VGLUT1-3. Or, certains neurones initialement décrits comme non-glutamatergiques expriment le transporteur vésiculaire du glutamate de type 3 (VGLUT3) et sont ainsi capables d'une co-transmission glutamatergique.

De façon tout à fait surprenante, VGLUT3 est exprimé par des populations de neurones impliqués dans d’autres systèmes de neurotransmission classique. On le trouve dans les interneurones cholinergique striataux, certains interneurones GABAergiques corticaux et dans des neurones 5HT des noyaux du Raphé.

Notre équipe cherche à comprendre le rôle de cette co-transmission dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau des mammifères.

En utilisant des approches de biologie comportementale, de biologie moléculaire, d'anatomie, de microscopie et de chimie, nous étudions :

  • Le rôle de la co-transmission glutamatergique dans la mise en place et le maintien des mémoires chez la souris
  • Les conséquences fonctionnelles et comportementales de variants identifiés chez l'Homme et leurs liens avec la susceptibilité au stress et au développement de pathologies psychiatriques
  • La caractérisation des réseaux exprimant VGLUT3 et leur rôle dans la régulation de l'anxiété et des états de vigilance
  • L'expression différentielle des transporteurs vésiculaires dans ces neurones bilingues en développant des approches de microscopie à haute résolution (STED, STORM)
  • Nous développons de nouveaux ligands afin de contrôler l'expression et la fonction des VGLUTs

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Notre équipe est rattachée au Groupement De Recherche Mémoire, regroupant les équipes françaises travaillant sur la Mémoire d'un point de vue des sciences biologiques mais aussi humaines et sociales

Résultats importants

Pietrancosta N, Djibo M, Daumas S, El Mestikawy S, Erickson JD. 2020. Molecular, Structural, Functional, and Pharmacological Sites for Vesicular Glutamate Transporter Regulation. Mol Neurobiol. 2020 May 30. REVIEW.

Poirel O, Mamer LE, Herman MA, Arnulf-Kempcke M, Kervern M, Potier B, Miot S, Wang J, Favre-Besse FC, Brabet I, Laras Y, Bertrand HO, Acher F, Pin JP, Puel JL, Giros B, Epelbaum J, Rosenmund C, Dutar P, Daumas S, El Mestikawy S, Pietrancosta N. 2020. LSP5-2157 a new inhibitor of vesicular glutamate transporters. Neuropharmacology. 2019 Dec 4;164:107902.

Mansouri-Guilani N, Bernard V, Vigneault E, Vialou V, Daumas S,#, El Mestikawy S#, Gangarossa G#. (2019) VGLUT3 gates psychomotor effects induced by amphetamine. J. Neurochem. 2018 Dec 17.

Sakae* DY, Ramet* L, Henrion A, Poirel O, Jamain S, El Mestikawy S and Daumas S, 2019. Differential expression of VGLUT3 in laboratory mouse strains: impact on drug-induced hyper locomotion and anxiety-related behaviours. Genes, Brain and Behavior 18(3):e12528.

Poirel O, Mella S, Videau C, Ramet L, Davoli MA, Herzog E, Katsel P, Mechawar N, Haroutunian V, Epelbaum J, Daumas S# and El Mestikawy S# (2018) Moderate decline of synaptic markers in the prefrontal cortex (BA9) of patients with Alzheimer disease at various stages of cognitive decline. Scientific Reports 2018 Jan17; 8(1):938.

Henderson F,et al. 2017. Effects of Social Defeat Stress on Sleep in Mice. Front Behav Neurosci. 2017 Nov 28;11:227.

Ramet L., Bersot T., et al. 2017. Characterization Of A Human Point Mutation Of Vglut3 (P.A211v) In The Rodent Brain Unravels Synaptic Vesicles Heterogeneity. J. Neuroscience 37(15): 4181-4199

Sakae DY, Marti F, Lecca S, et al. 2015. The Absence Of The Vesicular Glutamate Transporter Vglut3 Predisposes To Cocaine Abuse By Increasing Dopamine And Glutamate Signaling In The Nucleus Accumbens. Molecular Psychiatry. Nov;20(11):1448-59.

El Mestikawy S et al. 2011. From glutamate co-release to vesicular synergy: vesicular glutamate transporters. Nat Rev Neurosci.; 12(4): 204-16

Gras C, Amilhon B, et al. 2008. The vesicular glutamate transporter VGLUT3 synergizes striatal acetylcholine tone. Nat Neurosci.; 11(3): 292-3

Projets

Le glutamate joue un rôle central dans le métabolisme et la biosynthèse des protéines. De plus, le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.

Afin de mieux comprendre la diversité de fonction des systèmes glutamategiques, nous utilisons des souris génétiquement modifiées (perte ou gain de fonction) pour chacun des trois VGLUTs. L’étude de ces modèles animaux est ou sera abordée par des méthodes d’anatomie, de biochimie, de biologie cellulaire (imagerie dynamique par fluorescence), d’imagerie in vivo (IRM, PET), d’électrophysiologie et de comportement.

Nous quantifions les 3 VGLUTs par des méthodes neuroanatomiques quantitatives (western blot et immunoautoradiographie). Ces expériences sont réalisées sur des échantillons post-mortem de cerveau humain provenant de sujets contrôles ou atteints par des pathologies neurologiques (Parkinson, Alzheimer) ou psychiatriques (troubles autistiques, suicide, anxiété).

L'ensemble de ces approches doit nous permettre : 1) d’augmenter nos connaissances sur le rôle de chacun des trois systèmes glutamatergiques dans le cerveau normal ou pathologique, 2) de générer des outils thérapeutiques ou diagnostiques.

Collaborations

Une des originalités de notre équipe est qu’elle est internationale. En effet, une partie de l’équipe travaille sur le campus Pierre et Marie Curie (Sorbonne Université) alors qu’une autre partie est à l’Institut universitaire en santé mentale Douglas de l’Université McGill (Montréal, Canada).

  • Louis Eric Trudeau (Université de Montréal)
  • Bruno Giros (Douglas, McGill University)
  • Sylvain William (Douglas, McGill University)
  • Naguib Mechawar (Suicide Brain Bank, Douglas, McGill University)
  • Marco and Vania Prado (Western Ontario University, London, Canada)
  • Rafael Maldonado (Universitat Pompeu Fabra, Barcelona)
  • Christian Rosenmund (Charite Universitaetsmedizin Berlin)
  • Stéphane Jamain (INSERM U955, Hôpital Henri Mondor, Créteil)
  • Frank Bellivier, Florence Vorspan (Hôpital Fernand Widal, Paris)
  • Jean-Luc Puel (INSERM U583, INM, Montpellier)
  • Michaël Rera (CRI, Paris)