Signalisation Neuronale et Régulations Géniques

Nous étudions les événements cellulaires et moléculaires impliqués dans les adaptations neuronales et comportementales durables rencontrées dans des modèles précliniques de troubles psychiatriques (addiction et dépression) et de la maladie de Huntington (MH).

Notre but d'identifier des altérations de voies enzymatiques et métaboliques et de concevoir des outils pour atténuer les adaptations pathologiques. Nous analysons principalement ces mécanismes dans le striatum, une structure cible clé des substances addictives et la région du cerveau la plus vulnérable à la neurodégénérescence dans la MH. En utilisant une combinaison d'approches multidisciplinaires alliant la biologie moléculaire et cellulaire, l'imagerie, et l’étude du comportement chez le rongeur, nos objectifs principaux sont les suivants :

·Comprendre comment la transduction des signaux au sein des ganglions de la base peut régir les adaptations neuronales et les changements comportementaux à long terme.

·Étudier comment ces voies, en régulant les réponses épigénétiques et génétiques, peuvent contrôler les altérations neuronales et comportementales persistantes induites par les drogues d'abus ou le dysfonctionnement striatal dans la MH.

·Identifier, de la membrane plasmique au noyau, des cibles thérapeutiques pour empêcher les dysfonctionnements rencontrés dans des modèles précliniques de troubles psychiatriques et de la MH.

En savoir plus...

L’addiction se caractérise par des comportements compulsifs de recherche et de consommation de drogues en dépit des conséquences néfastes et par un taux élevé de rechute après l'abstinence. L'une des caractéristiques des substances addictives est leur capacité à augmenter la concentration de dopamine (DA) dans certaines régions du cerveau, ce qui modifie durablement la transmission glutamatergique au sein du circuit de la récompense, détournant ainsi le traitement physiologique de l’apprentissage guidé par la récompense. Ce déséquilibre entre les transmissions dopaminergique et glutamatergique provoquée par les drogues conduit à l'activation de voies de signalisation qui déclenchent des réponses épigénétiques et génétiques dans des populations neuronales spécifiques jouant un rôle crucial dans la persistance des comportements addictifs.Les drogues augmentent la DA dans le striatum, où elle déclenche des altérations moléculaires dans les neurones de projection striataux (SPN), qui se divisent en deux sous-populations selon le sous-type de récepteur de la dopamine qu'ils expriment (D1R ou D2R). Les SPN reçoivent à la fois des afférences glutamatergiques issues du cortex, du thalamus, de l'amygdale et de l'hippocampe qui encodent des informations contextuelles et émotionnelles ainsi que des signaux DA, qui modulent l'efficacité des synapses glutamatergiques. Au cours des dernières années, nous avons étudié les bases moléculaires et cellulaires par lesquelles la cocaïne altère l'intégration des signaux de DA/glutamate pour usurper de manière persistante les circuits neuronaux de la récompense.

En revanche, la maladie de Huntington (MH), une maladie génétique caractérisée par une expansion anormale des répétitions poly CAG dans le gène codant pour la Huntingtine, se caractérise par une perte progressive de la plasticité et une neurodégénérescence du SPN. L'étude des mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent cette vulnérabilité neuronale dans la MH reste indispensable pour mettre en place des stratégies thérapeutiques. Parmi ces mécanismes, l'altération de l'expression génique, les dysfonctions mitochondriales, les dérégulations du métabolisme cellulaire et de la signalisation dopamine/glutamate ont été bien décrits. Nous avons participé à ces études en montrant notamment que les altérations du métabolisme du cholestérol jouent un rôle clé dans les altérations cellulaires et comportementales rencontrées dans la MH.

Résultats importants

·Aussi bien chez la souris que chez l'homme, nous avons montré que les psychostimulants augmentent l'hétéromérisation (c'est-à-dire l'interaction) des récepteurs DA (DAR) avec les récepteurs NMDA du glutamate (NMDAR) dans les SPN du NAc. La perturbation de l'interaction D1R-NMDAR ou D2R-NMDAR modifie le développement et le maintien des adaptations induites par la cocaïne, respectivement, tout en épargnant le traitement naturel de la récompense (Andrianarivelo et al. (2021) Science Advances).

·L'hétéromérisation D1R-NMDAR provoquée par la cocaïne entraîne des augmentations des niveaux de calcium nucléaire dans D1R-D1R-SPN, qui jouent un rôle clé dans les effets renforçants de la cocaïne et les régulations transcriptionnelles des gènes liés à la plasticité synaptiques (Saint-Jour et al. en prép.), y compris Npas4 (Lissek et al. (2021) EMBO Rep)

·Nous avons identifié le facteur de transcription Elk-1, en aval de la voie de signalisation MAPkinase/ERK, comme un biomarqueur de la dépression chez l’homme et la souris, et démontré que l’inhibition de sa phosphorylation réduisait les symptômes de la dépression et l’anhédonie chez la souris (Apazoglou et al., (2018) Nature Medicine)

·Nous avons mis en évidence le rôle « cellules-spécifque » des réponses épigénétiques dans le comportement adaptatif à la cocaïne par le biais de la modulation de multiples microARN, dont le miRNA1, dont la surexpression dans le D1R-SPN du striatum dorsal module le comportement de recherche de cocaïne (Forget et al. (2021) Mol. Psychiatry).

·Le développement d'une analyse 3D des épines dendritiques et des contacts synaptiques a révélé que l'augmentation des épines dendritiques provoquée par la cocaïne dans le D1R-SPN entraîne une activation de la voie MAPK/ERK responsable de l’augmentation des synapses glutamatergiques et de la connectivité dopaminergique du NAc (Dos Santos et al. (2017) Biol. Psychiatry ; Dos Santos et al. (2018) Brain Struct. Funct ).

Nous montrons que le métabolisme du cholestérol est une cible thérapeutique prometteuse dans la MH. La restauration de l'expression de CYP46A1, une enzyme neuronale qui convertit le cholestérol en hydroxy-cholestérol 24S-OH, prévient les dysfonctionnements neuronaux, atténue le phénotype du comportement moteur et rétablit l'homéostasie du cholestérol. (Boussicault et al. (2016) Brain ; Boussicault et al. (2018) Biochimie; Kacher et al. (2019) Brain).

Projets

Sur la base de la littérature et de nos travaux précédents, les principaux objectifs de l'équipe sont les suivants :

Étudier le rôle des hétéromères DAR-NMDAR dans les adaptations induites par les opiacés, évaluer si ces hétéromères sont des substrats communs pour l'addiction et la dépression et identifier de nouveaux inhibiteurs de l'hétéromérisation DAR-NMDAR (Fonds : ANR DROPSTRESS et IReSP AAP-addiction).

·Étudier le rôle des inhibiteurs de Elk-1 dans les maladies psychiatriques associées à l’anhédonie, ainsi que les bases cellulaires et moléculaires de ses fonctions dans le remodelage des circuits neuronaux (collaboration Argobio).

·Caractériser les déterminants moléculaires de l'organisation 3D des boutons pré-synaptiques glutamatergiques et dopaminergiques convergeant sur la post synapse striatale (D1R-ou D2R-SPN) et son remodelage par la cocaïne (Fonds : ANR DopamineHub)

·Déterminer la spécificité régionale et cellulaire de l'expression des miARN induits par la cocaïne dans des modèles précliniques de dépendance et dans des échantillons de cerveaux humains provenant de patients toxicomanes, ainsi que leurs niveaux d'expression sanguins à différents stades de la dépendance, en tant que biomarqueurs de la susceptibilité à la dépendance (Fonds : FHU NOR-SUD).

·Cibler le métabolisme du cholestérol pour lutter contre la neurodégénérescence dans la MH. Notre objectif est de disséquer les mécanismes spécifiques des types cellulaires (SPN/astrocytes) qui sous-tendent la régulation du métabolisme cérébral du cholestérol et de la neuroprotection par la restauration de l’expression de l’enzyme CYP46A1 dans la MH. Nous envisageons le développement de petites molécules en utilisant de nouveaux modulateurs du métabolisme du cholestérol tels que les ligands ciblant spécifiquement les récepteurs LXRb (Liver X Receptor) enrichis dans le cerveau. L'impact de la restauration de l’expression striatale de CYP46A1 et de l’activation des LXRb sera également analysé sur les symptômes psychiatriques rencontrés dans la MH, notamment la dépression et la dépendance (Fonds : AFM et ANR Stero-HD).

Collaborations

  • Hilmar BADING - Interdisciplinary Center for Neurosciences, University of Heidelberg, Germany
  • Jonathan A JAVITCH - Department of Psychiatry, Columbia University New York, USA
  • Naguib MECHAWAR - Department of Psychiatry, McGill University, Douglas-Bell Canada Brain bank, Canada
  • Bruno GIROS – Department of Psychiatry, Douglas Hospital, McGill University, Canada/ Integrative Neuroscience and Cognition Research Center, Paris Descartes University, France
  • Ernest FRAENKEL - Department of Biological Engineering, MIT, Boston, USA
  • Ferah YILDIRIM - Department of experimental Neurobiology, University of Berlin, Germany
  • Maura MARINOZZI – Department of Pharmaceutical Sciences, Perugia University, Italy
  • Rafael MALDONADO - Laboratory of Neuropharmacology, Department of Experimental and Health Sciences, Pompeu Fabra University, Barcelona, Spain
  • Pierre TRIFILIEFF - INRAE, Nutrineuro, Bordeaux University, France
  • Jacques BARIK – Institute of Molecular and Cellular Pharmacology, Côte d’Azur University, France
  • Etienne HERZOG & David PERRAIS – Interdisciplinary Institute for Neuroscience, Bordeaux University, France
  • Nathalie THIRIET & Marcello SOLINAS – Laboratory of Experimental and Clinical Neuroscience, Poitiers University, France.
  • Jean-Antoine GIRAULT - Institut du Fer à Moulin, France
  • Laurent VENANCE & Nicolas GERVASI - Collège de France, France
  • Franck BELLIVIER &Florence VORSPAN - F. Widal hospital, Department of Adult Psychiatry, France
  • Guiseppe GANGAROSSA – Fonctional and Adaptive Biology, Paris-Cité University, France.
  • Nathalie CARTIER – ICM, Paris, France
  • Alexis BEMELMANS - CEA, MirCen laboratory; Paris-Saclay University, France
  • Frederic SAUDOU – Grenoble: Institute for Neurosciences; Grenoble University, France.
  • Marie-Claude POTIER - ICM, Paris, France
  • Delphine CHARVIN – formerly Prexton therapeutics, Suisse
  • Anne ROUMIER – Institut du Fer à Moulin, Paris, France
  • Antonin LAMAZIERE – Sorbonne University, Faculté de Médecine, AP-HP, Saint Antoine Hospital, France
  • Carole ESCARTIN - CEA, MirCen laboratory; Paris-Saclay University, France
  • Karine MERIENNE – Laboratory of Adaptive and Cognitive Neurosciences (LNCA), Strasbourg University, France
  • Charbel MASSAAD – Paris-Cité University.
  • Nicolas PIETRANCOSTA – Laboratory of Biomolecules and Neuroscience Paris-Seine, Sorbonne University, France.
  • IBPS collaborations: Emmanuel BROUILLET &Christian NERI (Department of Biological Adaptations and Aging); Thomas BOUDIER, Jean-François GILLES, Thomas BOUDIER (currently CENTURI facility, Marseille), Susanne BOLTE (IBPS Imaging Facility); Christophe PIESSE, Tahar BOUCEBA (Protein Engineering Facility).
  • NPS collaborations: François TRONCHE & Sébastien PARNAUDEAU (Team Gene Expression and Adaptive Behavior); Vincent VIALOU (Team: Neurobiology of Psychiatric disorders); Isabelle DUSART (Team: Development and Plasticity of Neuronal Networks); Jean-Michel PEYRIN (Team: Axonal Growth and Regeneration); Régine HEPP & Ludovic TRICOIRE (Team: Synaptic Networks and Neuroenergetics).