Formation et réparation du système musculosquelettique

Les projets de l’équipe cherchent à comprendre les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent le développement et la réparation du système musculo-squelettique.

Le système musculo-squelettique est essentiel pour la stabilité et le mouvement du corps et permet donc la locomotion. Il est composé des muscles squelettiques et des éléments du squelette (les os) qui sont reliés entre eux par les tendons et d’autres tissus conjonctifs associés.

Le développement, la croissance et la régénération des muscles squelettiques reposent sur les cellules souches musculaires. Un objectif majeur de la recherche est de comprendre les signaux qui régulent la capacité des cellules souches musculaires à se renouveler et à se différencier.

Le tissu conjonctif musculaire est composé de fibroblastes spécialisés dérivés des cellules souches mésenchymateuses. La dérégulation du tissu conjonctif conduit à la fibrose, un processus attribué à un excès de matrice extracellulaire en réponse à une blessure, une inflammation ou au vieillissement. La fibrose est également une caractéristique pathologique majeure des myopathies progressives.

La réparation des tendons et des ligaments reste un défi clinique. L'une des raisons de notre incapacité à réparer complètement les tendons et les ligaments est le manque de compréhension de la biologie des tendons.

La recherche dans notre laboratoire vise à comprendre les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent le développement des muscles squelettiques et des tissus conjonctifs associés: tendon et le tissu conjonctif musculaire. La formation du système musculo-squelettique est un processus coordonné qui nécessite l'intégration de différents types cellulaires. Nous nous intéressons aux interactions moléculaires et cellulaires entre le muscle, le tendon, et le tissu conjonctif musculaire au cours du développement, en utilisant des modèles animaux, en plus de systèmes de culture in vitro en 2D et 3D. En plus des molécules, les paramètres mécaniques sont un aspect important dans la formation, l'homéostasie et la réparation du système musculo-squelettique. Nous cherchons à identifier les molécules qui détectent et réagissent aux stimuli mécaniques afin de contrôler la différenciation cellulaire des cellules musculaires, tendineuses et fibroblastiques dans un contexte in vivo.

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1) Le développement, la croissance et la régénération des muscles squelettiques reposent sur les cellules souches musculaires. Un objectif majeur de la recherche musculaire est de comprendre les signaux qui régulent la capacité des cellules souches musculaires à se renouveler ou se différencier. La formation du muscle squelettique est basée sur des vagues successives et distinctes de myogenèse. La myogenèse fœtale est une étape importante pour la croissance musculaire et la génération de cellules souches musculaires adultes, les cellules satellites. La source et la nature des signaux qui régulent la prolifération et la différenciation des progéniteurs musculaires restent à déterminer. Nous avons montré que les cellules progénitrices musculaires ne sont pas toutes équivalentes dans le muscle en développement. Des voies de signalisation sont sélectivement actives dans les cellules progénitrices aux extrémités des muscles proche des tendons. Nous avons pour but de comprendre le rôle de cette sous-population de progéniteurs (aux extrémités des muscles) pour la croissance musculaire en utilisant le modèle poulet.

2) Les muscles squelettiques sont formés de cellules myogéniques et de fibroblastes de tissus conjonctifs. Des expériences d’embryologie classiques avec le modèle aviaire ont montré que les fibroblastes contiennent l’information de position pour conduire l'organisation spatiale des muscles des membres et que les cellules musculaires sont naïves. Nous cherchons à identifier la signature moléculaire qui sous-tend la spécification et la différenciation du tissu conjonctif au cours du développement et les interactions moléculaires entre les fibroblastes et les cellules myogéniques qui influent sur l'organisation spatiale du muscle au cours du développement du membre.

3) Les lésions des tendons et des ligaments ont une importance clinique, car elles peuvent entraîner un handicap affectant les activités du patient. La réparation des tendons/ligaments reste un défi clinique. L'une des raisons de notre incapacité à réparer complètement le tendon ou le ligament est le manque de compréhension des aspects moléculaires sous-jacents à la biologie du tendon. Notre objectif est d'identifier le lien entre les signaux mécaniques et moléculaires qui régulent la différenciation des cellules tendineuses. La mécanobiologie des tendons sera étudiée in vivo en utilisant des modèles animaux (poulet et poisson-zèbre) mais aussi in vitro en utilisant des cellules souches mésenchymateuses ou des cellules tendineuses primaires dans un système de culture tridimensionnel (3D) imitant la formation de tendons in vitro. Nous visons à identifier les capteurs moléculaires des forces mécaniques au cours de la différenciation des cellules tendineuses.

4) L'absence de mouvement au cours du développement entraîne de graves anomalies du développement qui affectent principalement le système musculo-squelettique. Des symptômes similaires sont également observés dans le syndrome myasthénique congénital dû à des mutations dans des gènes codant pour des protéines impliquées dans la fonction de la jonction neuromusculaire. L'importance de l'activité mécanique a été largement étudiée pour le développement du cartilage et des os, mais pas pour le muscle squelettique et ses attaches. En utilisant des modèles animaux de poulet et de poisson zèbre, nous visons à comprendre la mécanobiologie du muscle et à dessiner un schéma général sur les signaux mécaniques et moléculaires qui fonctionnent pendant le développement.

Résultats importants

  • We established the molecular signature downstream of connective-tissue-associated transcription factors (Development 2018)
  • We found that the loss of EGR1 function leads to white fat browning (Scientific Reports 2017)
  • We identified the FGF and TGFbeta signalling pathways as acting downstream of mechanical parameters to regulate limb tendon development in chicken embryos (Development 2016)
  • We identified the YAP and NOTCH pathways downstream of muscle contraction and involved in the regulation of the equilibrium between proliferation and differentiation of muscle cells (eLife 2016)
  • We established the transcriptome of tendon cells during limb development in mice (Development 2014)
  • We identified the EGR1 transcription factor as being involved in tendon postnatal formation and repair and sufficient to activate the tendon program in mouse mesenchymal stem cells (Journal of Clinical Investigation 2013)
  • We have shown that the BMP signalling pathway controls the number of foetal muscle progenitors during chick limb development. Moreover, we observed that foetal muscle progenitors are not all equivalent and that BMP signalling is active in a subpopulation of foetal progenitors at the extremities of muscles, close to tendons (Developmental Cell 2010)

Collaborations

  • Collaborations

Francis BERENBAUM, CDR Saint-Antoine, Inserm, Sorbonne Universités, Paris, FRANCE.

Cécile LEGALLAIS, UTC, UMR CNRS 7338, Sorbonne Universités, Compiègne, FRANCE

Chantal PICHON, Centre de Biophysique Moléculaire (CBM), CNRS UPR4301, Orléans, FRANCE.

Sigmar STRICKER, Professor, Biochemistry and Genetics, Freie Universität, Berlin, GERMANY

Ronen SCHWEITZER, Professor, Portland Shriners Research Center, Portland, USAs.